Bien que les historiens retracent les antécédents du Système interaméricain au Congrès de Panama convoqué par Simón Bolívar en 1826, en fait c'est seulement en 1889 que les États américains décidèrent de se réunir périodiquement et de construire un système commun de normes et d'institutions. Des conférences et des réunions ont, entretemps, été tenues pour essayer de donner naissance à ce Système. Cependant, il a fallu l'invitation du Gouvernement des Etats-Unis pour que le processus soit lancé et arriver à ce résultat qui a continué sans interruption depuis lors. Les représentants des États se réunirent lors de la Première Conférence internationale américaine qui a été tenue à Washington, D.C. d'octobre 1889 à avril 1890 “ dans le but de discuter et de recommander l'adoption par leurs gouvernements respectifs d'un plan d'arbitrage appelé à régler les différends et conflits qui pourraient se présenter entre eux à l'avenir, et pour examiner les questions portant sur l'amélioration de leurs relations commerciales et les moyens de communication directe entre ces pays, ainsi que pour encourager ces relations commerciales de façon qu'elles produisent des bénéfices pour tous et créent de plus vastes marchés pour les produits de chacun de ces pays".
Dix-huit pays des Amériques prirent part à cette Conférence à laquelle il fut convenu de créer "une Union internationale des Républiques américaines dans le but de recueillir et de distribuer rapidement des informations commerciales", et qui aurait son siège à Washington. Cette institution devint plus tard “l'Union panaméricaine”, et par la suite, à mesure que ses attributions étaient élargies, le Secrétariat général de l'Organisation des États Américains, que nous connaissons aujourd'hui. En matière juridique, la Conférence recommanda l'adoption de dispositions régissant l'extradition. Elle déclara que la conquête ne crée pas des droits, et il traça des directives pour l'élaboration d'un traité sur l'arbitrage qui interviendrait pour empêcher le recours à la guerre pour résoudre les conflits entre les nations américaines. La Conférence jeta les bases de ce qui devait devenir le Système interaméricain : questions commerciales orientées vers une plus large intégration ; questions juridiques visant à renforcer les liens des secteurs public et privé dans un environnement pacifique de coopération et de sécurité régionales, et enfin, établissement d'institutions spécialisées dans différentes sphères.
Les Conférences internationales américaines se réunirent à différents intervalles jusqu'à ce qu'elles furent remplacées, en 1970, par l'Assemblée générale de l'OEA aussitôt que le Protocole d'amendement de la Charte de l'Organisation des États Américains, adopté à Buenos Aires, entra en vigueur. Outre ces conférences, d'autres réunions furent tenues : les Réunions des ministres des affaires étrangères et des réunions extraordinaires telles que la Conférence interaméricaine de 1945 sur les problèmes de la guerre et de la paix, réunie à Mexico pour discuter des activités que pourraient mener les États Américains conjointement avec l'Organisation des Nations Unies qui était à ce moment-là en cours d'établissement ; ou la Conférence interaméricaine pour le maintien de la paix et la sécurité continentales, réunie à Rio de Janeiro (Brésil) en 1947, qui adopta le Traité interaméricain d'assistance mutuelle à la suite de la Deuxième Guerre mondiale, et en raison du fait que la Guerre froide se profilait dangereusement, pour assurer une auto-défense collective légitime en cas d'attaque perpétrée par une puissance étrangère en dehors de la région, et de décider des actions qui seraient conjointement entreprises en cas de conflit entre deux États parties au Traité. Tout au long de cette période, de nombreux accords furent conclus et à travers ces instruments, les principes fondamentaux furent établis pour l'institution qui devait plus tard devenir l'Organisation des États Américains. Par exemple, en 1923, la Cinquième Conférence internationale américaine (Santiago du Chili) adopta le Traité pour éviter ou prévenir les conflits entre les États américains (Traité de Gondra), et en 1933, la Septième Conférence internationale américaine (Montevideo, Uruguay) adopta la Convention sur les droits et devoirs des États, qui réaffirma le principe que “les États sont égaux devant la loi, jouissent des mêmes droits et sont dotés d'une capacité égale de les exercer“, réitéra le principe qu'aucun État n'a le droit d'intervenir (interdiction d'intervention) dans les affaires internes ou externes d'un autre État, et souligna l'obligation de tous les États de “régler par des moyens pacifiques reconnus tout différend qui pourrait se présenter entre eux.”
Plusieurs conventions sur le droit international privé furent également adoptées pendant les premières années qui ont suivi la création du Système interaméricain, notamment, la Convention sur le droit international privé, adoptée lors de la Sixième Conférence internationale américaine tenue à La Havane (Cuba), et son annexe : le Code de droit international privé (Code Bustamante). Bien que cette Convention bénéficia de peu de ratifications, et surtout qu'elle n'ait pas été suivie par les pays du Sud de l'Amérique du Sud qui accordèrent une préférence aux dispositions des Traités de Montevideo sur le droit international privé de 1889 et de 1939, elle a été une étape importante sur la voie de la codification et du développement progressif du droit international privé.
Outre l'Union panaméricaine, plusieurs institutions furent graduellement établies pour faciliter la coopération dans des domaines spécifiques. Au fil des ans, et sous différentes appellations, les institutions suivantes furent formées, et s'attelèrent aux importantes tâches qui leur étaient confiées : l'Organisation panaméricaine de la santé (1902) qui devint également le bureau régional de la future Organisation mondiale de la santé ; le Comité juridique interaméricain (1906) ; l'Institut interaméricain de l'enfance ( (1927); la Commission interaméricaine des femmes (1928); l'Institut panaméricain de géographie et d'histoire (1928); l'Institut interaméricain des affaires indigènes (1940); l'Institut interaméricain de coopération pour l'agriculture (1942),et l'Organisation interaméricaine de défense (1942), qui ont été suivies, après l'établissement de l'OEA, par la Banque interaméricaine de développement ; la Commission interaméricaine des droits de l'homme ; la Cour interaméricaine de droits de l'homme ; la Commission interaméricaine de lutte contre l'abus des drogues ; la Commission interaméricaine des télécommunications ; la Commission interaméricaine des ports ; le Centre d'études de la justice des Amériques, entre autres. Une Cour interaméricaine de justice avait déjà été proposée en 1923, mais elle ne s'était pas matérialisée en dépit du précédent de la Cour centraméricaine de justice qui fonctionna de 1907 à 1918. C'est ainsi que tout un réseau d'institutions internationales au niveau régional fut établi pour renforcer la coopération entre les États américains sur une vaste gamme de sujets figurant sur l'agenda régional.
La Neuvième Conférence internationale américaine tenue à Bogotá (Colombie) en 1948, avec la participation de 21 États, adopta la Charte de l'Organisation des États Américains, le Traité américain de règlement pacifique (“Pacte de Bogotá”), et la Déclaration américaine des droits et devoirs de l'homme. La même Conférence a adopté également l'Accord économique de Bogota qui cherchait à faire avancer la coopération économique entre les États membres. Cependant, cet Accord n'est jamais entré en vigueur.
Comme la Charte de l'OEA, le “Pacte de Bogotá” oblige les Hautes parties contractantes à régler les différends entre les États américains par des moyens pacifiques, et trace la procédure à suivre : la médiation, l'investigation, et la conciliation, les bons offices, l'arbitrage, et en cas d'échec de ces moyens, le recours à la Cour internationale de justice de la Haye, ce qui signifie que certains différends furent, en fait, portés devant cette Cour. La Déclaration américaine des droits et devoirs de l'homme, adoptée quelques mois avant la Déclaration universelle, soulignait l'engagement de la région en faveur de la protection internationale des droits de la personne, et préparait le terrain à l'adoption subséquente de la Convention américaine relative aux droits de l'homme (“Pacte de San José,” Costa Rica), qui fut adoptée en 1969 et entra en vigueur en 1978.
La Charte de l'Organisation des États Américains fut le résultat d'un long processus de négociation qui commença en 1945. Plusieurs noms furent proposés à l'époque pour la nouvelle institution : “Union,” “Communauté régionale”, ou “Organisation,” et par suite du choix du dernier de ceux-ci, les débats portèrent sur le choix entre les “États”, les “Nations,” ou les “Républiques”. Le mot “Républiques” ne fut pas choisi pour éviter d'exclure d'autres formes de gouvernements pouvant éventuellement exister dans la région, et le mot “Nations” fut écarté en raison de sa connotation plus culturelle ou sociologique plutôt que juridique. Il ne restait plus que le nom que nous connaissons aujourd'hui: “Organisation des États Américains.
La relation de la nouvelle Organisation avec le Système mondial (Nations Unies) fut aussi établie trois ans plus tôt. Selon l'article 1 de la Charte de l'OEA: “ Dans le cadre des Nations Unies, l'Organisation des États Américains constitue un organisme régional”, conformément aux dispositions du Chapitre VIII (Accords régionaux) de la Charte des Nations Unies, et en cette qualité, elle a participé à des activités se rapportant à la paix et la sécurité dans la région, particulièrement et plus récemment à différents moments dans l'histoire d'Haïti, lorsque les deux Organisations entreprirent des missions conjointes.
La Charte de 1948 fut modifiée au moyen de Protocoles d'amendements à quatre reprises : Buenos Aires, 1967; Cartagena de Indias, 1985; Washington, 1992, et Managua, 1993.
Bien qu'aucune disposition de la Charte ne les mentionne, depuis 1994, de très importants Sommets de chefs d'État et de gouvernement des Amériques ont été organisés. Ils ont formulé des décisions et des recommandations, généralement sous forme d'une déclaration et d'un plan d'action concernant les objectifs qui doivent être réalisés par les organisations du Système interaméricain, spécialement l'OEA.
L'OEA remplit également le rôle de secrétariat de différentes réunions ministérielles, particulièrement, les réunions des ministres du travail, des ministres de la science et la technologie, et les ministres de l'éducation des Amérique.